Wie levende cellen wil bestuderen, staat voor een lastige klus. Je kan niet zomaar ieder chemisch stofje gebruiken, want er is een grote kans dat dit het biologische systeem in de weg zit. “De klikreactie is nu zo geoptimaliseerd dat deze geen invloed heeft op levende cellen. Je kunt het zien als het sluitinkje van een kralenketting. De twee delen van het sluitinkje kunnen perfect in elkaar klikken, terwijl ze geen invloed hebben op de rest van de ketting.”

“Hiermee hebben de onderzoekers een heel nieuwe denkwijze geïntroduceerd. Ze hebben een methode gevonden om biologische systemen te proberen te begrijpen of beïnvloeden door er iets niet biologisch aan toe te voegen. Toen ik het artikel uit het jaar 2000 voor het eerst las, dacht ik: nou ja, dit had ik zelf verzonnen willen hebben. Ik wist meteen dat dit een visionaire methode was die het veld compleet zou veranderen.”

“En dat heeft het ook gedaan”, lacht Overkleeft. “Er is nu al een Nederlands bedrijf dat klikchemie gebruikt voor het maken van medicijnen tegen kanker.” Dit bedrijf gebruikt eiwitten die specifiek aan kankercellen binden. “Met klikchemie koppelen ze een heel giftig stofje aan deze eiwitten. In de patiënt gaan de eiwitten gericht op tumorcellen zitten. Die cellen gaan vervolgens dood door het giftige stofje dat eraan hangt.”

Blauwdruk

Zelf gebruikt Overkleeft klikchemie om remmers te maken voor eiwitten die een chemische reactie bevorderen. Zulke eiwitten worden enzymen genoemd. “In mijn onderzoek maak ik enzymen zichtbaar. Daarvoor maak ik met klikchemie een remmer met een kleurtje erop. Als de remmer aan een enzym bindt, is dit zichtbaar door het kleurtje. Ik gebruik dus ook selectieve chemie in levende cellen.”

Het was een feestje in het lab toen Overkleeft 15 jaar geleden voor het eerst een goed werkende remmer maakte. “Het was heel uitdagend om het molecuul samen te stellen. We hebben jarenlang gewerkt voor we een goede methode hadden om het molecuul te maken. Toen bleek de remmer zelfs nog beter te werken dan verwacht. We konden heel selectief enzymen kleuren. Zelfs in proefdieren. Dat was natuurlijk hartstikke mooi voor het onderzoek dat ik toen deed. Maar het mooiste was dat we een goede blauwdruk hadden voor andere remmers.”

De remmers worden nu gebruikt voor onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen. “Ik kan een weefsel of een proefdier behandelen met een kandidaat-medicijn en mijn remmer. Dan wordt duidelijk of het medicijn de juiste enzymen raakt”, legt Overkleeft uit. “De remmer kan ook zelf omgevormd worden tot een mogelijk geneesmiddel.”

Verder kunnen de remmers helpen bij het diagnosticeren van bepaalde ziektes. Sommige ziektes worden veroorzaakt door een tekort aan een bepaald enzym. De remmers van Overkleeft kunnen deze enzymen zichtbaar maken. “Je kunt dus kijken hoe groot het enzymtekort is waar de patiënten aan lijden.” En dat is nog niet alles. “Je kunt ook kijken hoe een therapie aanslaat. Veel therapieën zijn namelijk gericht op de verhoging van enzymactiviteit.”

Ambacht

Overkleeft werkt nauw samen met andere wetenschappers. “Ik ben chemicus en ik werk veel samen met biologen.” Die biologen willen vaak een bepaald molecuul hebben voor hun onderzoek. Aan Overkleeft is dan de uitdaging om dat molecuul te maken. Overkleeft: “De uitdaging zit in het ontwerpen van de methode om die moleculen te maken. Het blijft wetenschap, dus er zijn natuurlijk ook weleens moeilijkheden. Het lukt niet altijd om het gewenste molecuul te maken.”

“Maar”, voegt Overkleeft toe, “ik maak niet zomaar een molecuul voor iedere bioloog die er een wil hebben. Het moet wel binnen onze expertise vallen. Wij houden ons voornamelijk bezig met eiwit- en suikerstructuren. De biologen zijn ook altijd betrokken bij het proces. We zullen ze altijd wijzen op de moeilijkheden. We beloven nooit dat het molecuul over een aantal maanden voor ze klaarligt.”

Zelf staat Overkleeft niet meer dagelijks gebogen over de reageerbuizen om moleculen te brouwen. “Dat komt omdat ik veel tijd besteed aan onderwijs geven, onderzoeken aanvragen en artikelen schrijven”, zegt Overkleeft. Zijn werkplek is nu een kantoor. “Ik vind het wel jammer dat ik niet meer in het lab sta, maar laboratoriumwerk is naast wetenschap ook een ambacht. Je kunt het werk alleen goed uitvoeren als je routine hebt. Nou, die ben ik natuurlijk kwijt.”

Het praktische werk wordt verricht door de promovendi en postdocs in de onderzoeksgroep van Overkleeft. “Onderzoek doen is een groepsinspanning. Overal waar ik ‘ik’ heb gezegd, is het ‘wij’. Wij zorgen dat veel mensen samenwerken.”

Die samenwerking is typerend voor het hele vakgebied. “In organische chemie en biochemie wordt veel samengewerkt. De uitgangsstof wordt gezamenlijk gemaakt of met elkaar uitgewisseld. Er wordt van elkaar geleerd. Dat is uiteindelijk ook wat de Nobelprijs heeft opgeleverd.”